一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

瑞典临床审计科学所长的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（新的）特别设计疗法透过了该系统综述，文中都发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多人惨死于卵巢癌，其发患部将仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期患征的 5 年穴居部将分作 55～80% 和 40～78%，IV 期患征的 1 年穴居部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患征，动手术仍是疗法的基石，但毕竟修改术式，也就是说采用动手术都很难进一步大幅提较高穴居部将，必须借助特别设计疗法手段。

该系统靶向疗法和暂时性疗法已被确认有效，科学历史学者数据库了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可摘除卵巢癌的之外 II/III 期临床检验，以审计（新的）特别设计疗法对长期性卵巢癌的。

特别设计疗法

特别设计疗法的临床检验主要集中都在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居部将 ≤ 50% 的 III 期术后的患征，部分临床检验针对长期性 II 期患征或 IV 期患征。疗法方式也都有开刀、暂时性疗法、生长突变、抗生素、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 抑制作用剂（请见左图 1）。

左图 1 卵巢癌该系统疗法的发展

1． 开刀

尽管自由基部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性卵巢癌的标准疗法解决方案，中都位穴居为 5.6～11 月底。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 暂时性疗法

暂时性疗法是通过触发患征暂时性该系统、增强暂时性反之亦然来对炎癌症，技术的发展无疑良好。由于卵巢癌是暂时性原性最强的癌症之一，近数十年该技术的发展领域科学研究最常， 1995 年生长突变 a（IFNa）被批复技术的发展于特别设计疗法，2011 年开始暂时性检查点抑制作用剂迅速勃兴，这些暂时性疗法有更加较高的自由基部将、更加长的无患穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 生长突变

IFNa 疗法末期卵巢癌的效果未受益确认，FDA 批复 IFNa 技术的发展于特别设计疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 检验（RCT），该检验标示出较高施打 IFNa 必需缩减无开刀穴居（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对较小（n = 280）且科学研究标示出本品危险性很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能确认 IFNa 能缩减远期无移往穴居（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个原因就是其严重的危险性主导作用严重降低了患征的穴居恒星质量。未来科学研究应着力比对受惠于 IFN 疗法的亚组群体，以可避免无获利群体接受不必要的疗法。在此之前发现树脂（IFN-a-2b）确实能缩减 IIb/III-N1 期和患变同型患征的 RFS 和 DMFS。

此表 1 正在透过或已顺利完成的长期性卵巢癌特别设计疗法的 III 期临床检验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b解读掩蔽性科学研究三站OS, RFS, QoL, 危险性稳定管状态R顺利完成时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单炎

解读1年较高施打重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定管状态

C

顺利完成时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单炎

解读

低施打

三站

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定管状态

F

顺利完成时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单炎

解读

1 年较高施打重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 危险性

稳定管状态

R

顺利完成时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单炎

解读

低施打

三站

OS, RFS

稳定管状态

R

顺利完成时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单炎和低施打匹配纳武单炎

解读

1 年纳武单炎和低施打匹配伊匹单炎

三站

OS, RFS

稳定管状态

C

顺利完成时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

解读

低施打

三站

OS, RFS, QoL, 有效性

稳定管状态

C

顺利完成时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理过程

1 年达泰利尼或曲美替尼

解读

低施打

三站

OS, RFS, 有效性

稳定管状态

C

顺利完成时间段

2018

备注

R-招揽，C-暂停，F-顺利完成，PEG-树脂化时，IFN-生长突变，

OS-总穴居，RFS-无开刀穴居，QoL-穴居疗法

2) 抗生素

卵巢癌抗生素可抑止一般来说的暂时性自由基以阻止移往。卵巢癌线粒体传达多种各不相同的之外炎原，最完美的抗生素是能包含所有之外炎原供炎原递呈线粒体（APC）比对并抑止充分的暂时性反之亦然。早期炎原异质性和抑止的暂时性抑制作用相对较差，此时抗生素确实更加好地把握主导作用。

借助自卵子显现出的抗生素是典同型的个体化时疗法，但制备这些抗生素耗费内都，这给同种异体抗生素的技术的发展遗留下了空间。既往临床检验标示出在此之前的同种异体抗生素的极差，有些甚至确实有毒，而暂时性抗生素无疑良好，2014 年 Wilgenhof 等借助暂时性神经节管状线粒体（DC）疗法 III/IV 期术后患征，6.4 年中都位随访期再次有 1/3 患征无患穴居且较高达 50% 的患征存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

线粒体危险性 T 线粒体之外炎原 4（CTLA-4）是暂时性检查点肽抑制作用剂，CTLA-4 转化时 APC 能抑制作用 T 线粒体功能，进而强化时患征自身的暂时性自由基。伊匹单炎可以阻断 CTLA-4 主导作用，促进 T 线粒体活化时和游离。临床护士必需警觉伊匹单炎的副主导作用，最常见的不良自由基都有呕吐、大肠、荷尔蒙该系统副自由基（如垂体机能有所增加、甲管状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果标示出 III 期 RCTs 均标示出伊匹单炎显著大幅提较高 III-IV 期患征中都位 OS，28.5% 的患征营养不良受益了遏制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹单炎技术的发展于 III 和 IV 期不可摘除卵巢癌患征的疗法。在此之前有数项临床检验仍在透过，以科学研究各不相同施打伊匹单炎针对各不相同依此患征的。

4) 炎 PD-1 炎体

举例来说惨死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体此表面的 T 线粒体共抑制作用肽。正常民间组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 转化时后必需抑制作用过度的暂时性反之亦然，维持暂时性耐受。卵巢癌线粒体传达 PD-L1 必需抑制作用 T 线粒体活化时和游离，炎 PD-1 炎体必需阻断这一主导作用。

相对来说伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的副主导作用较少发生但危险性相当，主要的副主导作用都有呕吐、大肠、肝炎甚至风湿热、荷尔蒙营养不良、肾炎、肾功能有所增加以及瘙痒、瘙痒症等面部危险性自由基。

2015 年 EMA 批复炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎技术的发展于疗法不可摘除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，月底 FDA 批复合组技术的发展纳武单炎和伊匹单炎疗法末期卵巢癌。科学研究确认纳武单炎显著大幅提较高 BRAF 野生同型患征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外临床检验比较炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体技术的发展于可摘除末期卵巢癌患征的，在此之前检验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 抑制作用剂

约 50% 的卵巢癌患征存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。触发的脱氧核糖核酸磷酸化时 BRAF 通过触发丝裂原活化时蛋白磷酸化时（MAPK）闭环在线粒体游离中都把握重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的赖氨酸磷酸化时。

科学研究标示出 BRAF 抑制作用剂威罗菲尼和达泰利尼必需一般来说 III-IV 期 BRAF 基因突变的患征显现出尖锐的反之亦然，但 6～8 月底后患征可能会出现抗药性和营养不良进展，这种抗药性部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 基因突变（请见左图 2）。

合组技术的发展 BRAF 抑制作用剂和 MEK 抑制作用剂必需缩减 PFS 和 OS，减小自由基部将。常见的本品副自由基都有关节痛、疲劳、脱发、羞耻和呕吐，BRAF 抑制作用剂还能一般来说肤危害，如瘙痒、光敏、过度1]，甚至面部。

左图 2 BRAF 抑制作用剂发生抗药性的方法

新的特别设计疗法

新的特别设计疗法不仅能提升单独的预后，还能大幅提较高动手术摘除部将和区域内遏制部将，其必需通过检测自由基和术后患理透过审计，对新的特别设计疗法不反之亦然的患征可以改用更加适宜的处理过程。长期性卵巢癌的新的特别设计疗法还处在早期期中，以暂时性疗法偏重于，都有生长突变、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 抑制作用剂、T-VEC，之外临床检验仍在透过中都。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被批复技术的发展于疗法末期卵巢癌。T-VEC 必需在线粒体中都复制并刺激这些线粒体显现出粒线粒体-巨噬线粒体高井刺激突变（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（新的）特别设计疗法在末期卵巢癌的良好引发了最常的关注，大家都在翘首期待 III 期临床检验的验证结果，鉴于末期检验掩蔽到的不良流血事件受阻患征穷困恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要推崇穴居恒星质量的审计。

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编辑： 汪宇慧