一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

葡萄牙临床审计研究工作所的 van Zeijl 最近对胃癌的（另行）专用治疗法筹划了子系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其死亡率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年求生率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年求生率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是治疗法的奠基石，但无论如何改进术式，某种程度采用手术都很难进一步提高求生率，须要借助专用治疗法行为。

子系统靶向治疗法和致病疗法已被表明有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除胃癌的就其 II/III 期临床研究性，以检验（另行）专用治疗法对预防性胃癌的。

专用治疗法

专用治疗法的临床研究性主要高度集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生率 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，部分临床研究性针对预防性 II 期病人或 IV 期病人。治疗法方式以外低施打、致病治疗法、过氧化物、效生素、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 抑止剂（参看图 1）。

图 1 胃癌子系统治疗法的发展

1． 低施打

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性胃癌的基准治疗法提案，中位求生为 5.6～11 年初。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 致病治疗法

致病疗法是通过过氧化物病人肿瘤蛋白、强化致病反之亦然来对效癌症，应用做充满信心较佳。由于胃癌是致病原性旗鼓更为的癌症之一，近数十年该教育领域研究工作广泛， 1995 年过氧化物 a（IFNa）被批准后用做专用治疗法，2011 年开始致病检查点抑止剂慢慢兴起，这些致病疗法有很低的反应会率、更少的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 过氧化物

IFNa 治疗法更早胃癌的功效并未得到表明，FDA 批准后 IFNa 用做专用治疗法是基于 1995 美国西部协作组的一项随机印证 试验性（RCT），该试验性标示出高施打 IFNa 只能拉长无复发求生（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相较较小（n = 280）且研究工作标示出药物有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能表明 IFNa 能拉长远期无转移求生（DMFS）和 OS。

该药物存在争议性的另一个主因就是其严重的有毒作用严重降低了病人的求生总质量。更进一步研究工作应致力于标记获益于 IFN 治疗法的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的治疗法。目前发现选择性（IFN-a-2b）其实能拉长 IIb/III-N1 期和息肉型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在筹划或原计划的预防性胃癌专用治疗法的 III 期临床研究性

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理2年PEG IFN-a 2b印证观察性研究工作起始站OS, RFS, QoL, 有毒正常R收尾时间段20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理

1 年伊匹肌肉注射

印证1年高施打重整IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

C

收尾时间段

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理

3 年伊匹肌肉注射

印证

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

F

收尾时间段

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理

1 年帕母肌肉注射

印证

1 年高施打重整 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

R

收尾时间段

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理

1 年帕母肌肉注射

印证

疗效

起始站

OS, RFS

正常

R

收尾时间段

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理

1 年伊匹肌肉注射和疗效匹配纳武肌肉注射

印证

1 年纳武肌肉注射和疗效匹配伊匹肌肉注射

起始站

OS, RFS

正常

C

收尾时间段

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理

1 年威罗菲尼

印证

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 有效性

正常

C

收尾时间段

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理

1 年逾拉菲尼或曲美替尼

印证

疗效

起始站

OS, RFS, 有效性

正常

C

收尾时间段

2018

备注

R-应征，C-关闭，F-收尾，PEG-选择性化，IFN-过氧化物，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生治疗法

2) 效生素

胃癌效生素可诱导会有的致病反应会以企图转移。胃癌蛋白表逾各种类型的就其效原，最理想的效生素是能包含所有就其效原供效原递呈蛋白（APC）标记并诱导应有的致病反之亦然。一时期效原异质性和诱导的致病抑止相较极强，此时效生素可能更好地意味著。

并用骨髓蛋白诱发的效生素是典型的个体化治疗法，但制备这些效生素耗时很长，这给同种除去效生素的应用做留下了空间。既往临床研究性标示出目前的同种除去效生素的极差，有些甚至可能有毒，而骨髓效生素充满信心较佳，2014 年 Wilgenhof 等并用骨髓树突状蛋白（DC）治疗法 III/IV 期术后病人，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病人无病求生且超过 50% 的病人存活。

3) 效 CTLA-4 HIV

蛋白有毒 T 蛋白就其效原 4（CTLA-4）是致病检查点蛋白抑止剂，CTLA-4 融合 APC 能抑止 T 蛋白功能，进而削弱病人自身的致病反应会。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 蛋白增殖和增生。临床医师只能提醒伊匹肌肉注射的过敏反应，最类似于的不良反应会以外过敏、结肠炎、内分泌子系统卤代烃（如垂体机能大不如前、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应会和重度劳累。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 大多标示出伊匹肌肉注射值得注意提高 III-IV 期病人中位 OS，28.5% 的病人结核病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹肌肉注射用做 III 和 IV 期不可切除胃癌病人的治疗法。目前有数项临床研究性仍在筹划，以研究工作不同施打伊匹肌肉注射针对不同仍须病人的。

4) 效 PD-1 HIV

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白内层的 T 蛋白共抑止蛋白。正常一个组织中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 融合后只能抑止过多的致病反之亦然，维持致病耐受。胃癌蛋白表逾 PD-L1 只能抑止 T 蛋白增殖和增生，效 PD-1 HIV只能阻断这一作用。

相比伊匹肌肉注射，效 PD-1 HIV的过敏反应较少发生但有毒更为，主要的过敏反应以外过敏、结肠炎、肝炎甚至胰脏、内分泌结核病、病症、肾功能大不如前以及过敏反应会、瘙痒症等皮肤有毒反应会。

2015 年 EMA 批准后效 PD-1 HIV纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用做治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 批准后联合应用做纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法更早胃癌。研究工作表明纳武肌肉注射值得注意提高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后该中心筹划了数项就其临床研究性比较效 PD-1 HIV与效 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及效 PD-1 HIV用做可切除更早胃癌病人的，目前试验性仍在筹划。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

将近 50% 的胃癌病人存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。过氧化物的苏氨酸激酶 BRAF 通过过氧化物丝裂原增殖蛋白激酶（MAPK）通路在蛋白增生中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物激酶。

研究工作标示出 BRAF 抑止剂威罗菲尼和逾拉菲尼只能持续性 III-IV 期 BRAF 等位基因的病人诱发强烈的反之亦然，但 6～8 年初后病人会出现脑膜炎和结核病进展，这种脑膜炎部分是由于 BRAF 再过氧化物或 MEK 等位基因（参看图 2）。

联合应用做 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂只能拉长 PFS 和 OS，减低反应会率。类似于的药物卤代烃以外关节痛、劳累、脱发、羞耻和过敏，BRAF 抑止剂还能持续性肤损害，如过敏反应会、光敏、过多二阶，甚至皮肤。

图 2 BRAF 抑止剂发生脑膜炎的定律

另行专用治疗法

另行专用治疗法不仅能改善单独的预后，还能提高手术切除率和局部控制率，其只能通过监测反应会和术后病理筹划检验，对另行专用治疗法不反之亦然的病人可以改为更合适的处理。预防性胃癌的另行专用治疗法还处在一时期过渡期，以致病治疗法为主，以外过氧化物、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，就其临床研究性仍在筹划中。

（T-VEC 是一种溶瘤流感病毒，2016 年被批准后用做治疗法更早胃癌。T-VEC 只能在蛋白中复制并诱因这些蛋白诱发粒蛋白-巨噬蛋白集落诱因因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）专用治疗法在更早胃癌的较佳引起了广泛的关注，大家都在翘首盼望 III 期临床研究性的验证结果，鉴于后期试验性观察到的不良重大事件不良影响病人生活总质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要倚重求生总质量的检验。

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编者： 汪宇慧